Читать книгу: «Согласованные рекомендации Американского фонда кистозного фиброза (муковисцидоза) и Европейского общества кистозного фиброза по лечению микобактериоза у пациентов с кистозным фиброзом», страница 7

Рекомендуемая клиническая практика для диагностики

Предлагаемый алгоритм для исследования пациентов с MB с подозрением на микобактериоз показан на рисунке 1.

При исследовании на потенциальный микобактериоз пациентам следует прекратить прием лекарств, способных влиять на выделение НТМБ (например, макролиды, фторхинолоны, аминогликозиды, котримоксазол, линезолид и доксициклин) до сбора образцов мокроты. В случае с азитромицином внутриклеточное накопление в фагоцитах может потребовать двухнедельного отмывочного периода или больше для полного выведения препарата¹³³"¹³⁴. Если образцы мокроты дают стабильно отрицательную культуру, но сохраняются клиническое или рентгенологическое подозрение на микобактериоз, может быть показана бронхоскопия с целевым отбором проб из областей с предполагаемыми изменениями КТВР. Пациенты, в схему лекарственного лечения которых включен азитромицин, и которые имеют высев культуры НТМБ, не должны продолжать прием азитромицина во время исследования на микобактериоз, так как монотерапия азитромицином может привести к развитию резистентности к макролидам у НТМБ.

Другие патогены MB и сопутствующие заболевания следует рассматривать в качестве потенциальных факторов изменения симптомов пациента и рентгенологических особенностей при определении клинической значимости высева НТМБ. Все аспекты лечения MB должны быть рассмотрены и оптимизированы для того, чтобы определить клиническую значимость выделения НТМБ в мокроте. В частности, возможен вариант пробного внутривенного введения НТМБ-щадящих антибиотиков (то есть необходимо исключить карбапенемы, цефокситин, тигециклин, фторхинолоны, линезолид и амикацин), которые направлены на обычные бактерии; также необходима оценка МВ-ассоциированного диабета, неконтролируемого реф-люкс-синдрома ЖКТ, а также клинических и иммунологических особенностей АБЛА. Аналогичным образом должны обеспечиваться адекватное лечение синусита, дополнительное питание и эффективные стратегии дренирования дыхательных путей.

Перед началом лечения микобактериоза необходимо обсудить побочные эффекты, важность приверженности к терапии и возможные осложнения с пациентами, и эти обсуждения необходимо зафиксировать в медицинских документах. Необходимо четко зафиксировать обсуждение риска возможной неудачи лечения.

Лечение

Какой режим терапии антибиотиками должен назначаться пациентам с КФ, у которых имеется вызванное М. abscessus легочное заболевание, определяемое ATS/IDSA?

Рекомендация 24: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проводить двухфазное лечение микобактериоза, вызванного представителями М. abscessus complex – фаза интенсивного лечения должна сменяться фазой поддерживающего лечения.

Рекомендация 25: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что интенсивная фаза должна включать ежедневный пероральный прием макролида (предпочтительно азитромицина) в сочетании с амикацином внутривенно на протяжении 3-12 недель, а также одного или нескольких из следующих препаратов: внутривенно тигециклин, имипенем или цефокситин, что определяется (но не диктуется) результатами тестов на чувствительность к антибиотикам. Длительность фазы интенсивного лечения зависит от степени тяжести заболевания, результатов назначенного лечения и переносимости пациентом лекарственной схемы.

Рекомендация 26: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что поддерживающая фаза должна включать ежедневный пероральный прием макролида (предпочтительно азитромицина) и ингаляции амикацином в сочетании с двумя-тремя из следующих дополнительных антибиотиков перорально: миноциклин, клофазимин, моксифлоксацин и линезолид. Выбор препаратов определяется (но не диктуется) результатами тестов на чувствительность к антибиотикам.

Рекомендация 27: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считает, что лечением пациентов с микобактериозом, вызванным НТМБ из группы М. abscessus complex должны совместно заниматься специалисты по MB и микобактериозам, поскольку довольно часто у таких пациентов появляется лекарственная непереносимость и интоксикация, и тогда требуется изменить схему приема антибиотиков.

Рекомендация 28: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) категорически не рекомендуют применение монотерапии макролидами или иным антимикробным средством при лечении микобактериоза, вызванного НТМБ из группы М. abscessus complex.

На настоящий момент, не существует опубликованных рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих результаты лечения пациентов с легочными заболеваниями, вызванными М. abscessus. Действующие рекомендации ATS и IDSA по лечению включают возможность мультилекарственной терапии, однако следует принять во внимание, что в долгосрочной перспективе может быть сложно достичь конверсии мокроты; таким образом, более реалистичными представляются альтернативные цели, например, симптоматическое лечение, регресс изменений на рентгенограмме или улучшение микробиологической картины²⁶. Первоначальные рекомендации ATS/IDSA основывались на одном крупном исследовании с участием 154 пациентов с микобактериозом, вызванным быстрорастущими микобактериями, при этом более 80 % пациентов были инфицированы М. abscessus; результаты лечения были чрезвычайно неблагоприятными; тем не менее, пациенты не получали в качестве терапии сочетание антибиотиков, рекомендуемое в настоящее время.

С момента публикации последних рекомендаций ATS/IDSA было проведено несколько исследований, включающих результаты исследования пациентов без MB, но с микобактериозом, вызванным М. abscessus. Joen и другие¹³⁶ описали результаты лечения 65 взрослых пациентов без MB, но с микобактериозом, вызванным М. abscessus, в Южной Корее, которые получали лечение по стандартной схеме. Режим терапии включал прием амикацина (15 мг/кг/сут в два приема) и цефокситина (200 мг/кг/сут в три приема) в течение четырех недель, наряду с кларитромицином (1000 мг/ сут в два приема), ципрофлоксацином (1000 мг/сут в два приема) и доксициклином (200 мг/сут в два приема). Общая продолжительность лечения составляла 24 месяца и, по меньшей мере, 12 месяцев после конверсии культуры мокроты. У пятидесяти четырех пациентов (83 %) наблюдалось улучшение симптомов, а у 48 пациентов (74 %) – улучшение результатов КТВР. Результаты, с отрицательными культурами мокроты в течение более 12 месяцев были достигнуты у 38 (58 %) пациентов. Данный показатель был значительно ниже (17 %) у пациентов, культуры которых были устойчивы к кларитромицину. Напротив, у 14 пациентов (22 %) после резекционной хирургии были получены отрицательные результаты посева мокроты, из них результат сохранялся у семи из восьми пациентов (88 %), у которых до операции наблюдались положительные культуры. Авторы пришли к выводу что стандартизированный режим терапии оказался умеренно эффективным, однако частыми были нежелательные явления.

Рисунок 1. Предлагаемый алгоритм обследования пациентов с клиническим подозрением на микобактериоз (кислотоустойчивые микобактерии – КУБ; муковисцидоз/кистозный фиброз – МВ; объем форсированного выдоха в секунду – ОФВ1; КТ высокого разрешения – КТВР)

Из 107 пациентов с микобактериозами, вызванными М. abscessus, проходивших лечение в Национальном еврейском центре Денвера, штат Колорадо, 69 пациентов без MB проходили лечение и наблюдались в среднем 34 месяцев¹²⁹. Для пациентов были составлены индивидуальные режимы лечения, в соответствии с рекомендациями ATS/IDSA. У двадцати пациентов (29 %) сохранялись высевы культур, у 16 (23 %) наблюдалось положительные изменения с последующим рецидивом, у 33 пациентов (48 %) конверсия на отрицательные культуры не сопровождалась рецидивом, в то время как 17 пациентов (16 %) умерли в период исследования. Для гораздо большего числа хирургических пациентов, по сравнению с терапевтическими пациентами, конверсия на отрицательные результаты высевов стабильно сохранялась в течение минимум 1 года (57 % в сравнении с 28 %, р=0,022).

Как и в предыдущем исследовании пациентов из Южной Кореи, положительный эффект могло дать оперативное лечение. Тем не менее, хирургическое лечение менее применимо к пациентам с MB, для которых нетипично очаговое легочное поражение легких.

В исследовании с отдаленным результатом Koh и другие⁹¹ сообщали о важных различиях в результатах проводимой терапии в зависимости от подвида, который служил причиной инфекции М. abscessus ассоциированного микобактериоза. Показатели ответа на стандартную комбинированную терапию были гораздо выше у пациентов с M.a.massiliense, чем у пациентов с М.а. abscessus. Изменение выделения культуры НТМБ из мокроты наблюдалось у 88 % пациентов с M.a.massiliense, по сравнению с 25 % пациентов, инфицированных М.a.abscessus с (р<0,001). Все культуры M.a.abscessus имели функциональный ген erm полной длины⁴¹, который в итоге давал индуцибельную резистентность к макролиду при инкубировании штаммов с кларитромицином. Напротив, минимальная доза ингибитора для штаммов M.a.massiliense не возрастала после инкубации с макролидами, т.к. ген erm⁴¹ содержал делецию, приводящую к нарушению его функции. Новейшие данные той же группы исследователей показали, что кларитромицин является гораздо более сильным индуцирующим фактором гена erm⁴¹, чем азитромицин, и это позволяет предположить, что второй макролид более вероятно является препаратом выбора при лечении инфекций, вызванных М. a. abscessus⁹⁸.