Читать книгу: «Согласованные рекомендации Американского фонда кистозного фиброза (муковисцидоза) и Европейского общества кистозного фиброза по лечению микобактериоза у пациентов с кистозным фиброзом», страница 6

Важно понимать, что, хотя руководящие принципы CLSI обеспечивают контрольные концентрации для интерпретации минимальных подавляющих концентраций (МИК) как «чувствительные» или «резистентные», эти предельные концентрации прошли очень ограниченную клиническую валидацию, и она не проводилась у пациентов с MB. Более того, ограниченные фармакокинетические данные имеются для микобактериозов, вызванных MAC в поддержку контрольных концентраций¹²², отсутствуют репрезентативные фармакокинетические или фармакодинамические данные для назначения лечения пациентам с MB.

Контрольные концентрации для чувствительности к кларитромицину у MAC были утверждены при ВИЧ-ассоциированной диссеминированной инфекции, вызванной MAC и в серии ретроспективных исследований заболеваний легких, связанных MAC^{119, 123, 124}. Поскольку наличие макролидов позволяет прогнозировать менее благоприятные клинические результаты^125,126 и требует усиленного лечения¹²⁶, чувствительность культур к макролидам должна быть проверена перед началом лечения и при лечении рефрактерных случаев, определяемых у пациентов, у которых в течение 6 месяцев лечения не произошло конверсии культуры; MAC повторно выделялись после первоначальной конверсии культуры во время лечения НТМБ или MAC повторно выделялись после завершения лечения НТМБ.

Новейшее исследование показало, что минимальная доза ингибитора амикацина > 64 мг/л измеряется только в культурах MAC, с которыми связаны мутации с резистентностью к амикацину, то есть в гене 16S р-РНК. Эти штаммы выделяют от пациентов, которые получали значительные курсы аминогликозидов, например, пациентов с MB, и амикацин вряд ли будет иметь какой-либо положительный эффект на терапию микобактериоза, вызванного этими штаммами¹²⁷.

Для быстрорастущих микобактерий, в том числе М. abscessus, клиническая оценка была выполнена только в серии внелёгочных заболеваний¹²⁸, и только для цефокситина, аминогликозидов и котримоксазола. В серии заболеваний легких, связанных с М. abscessus, результаты лечения на основе макролидов в основном неудовлетворительны и не соответствуют чувствительности in vitro^119,129, возможно, из-за индуцибельной резистентности к макролидам, связанной с геном erm⁴¹ и относительно коротких оптимальных курсов лечения, часто прерываемых из-за токсичности. На самом деле, в отсутствие функционального гена erm⁴¹ ответ на лечение, включающее макролиды, был положительным⁹⁴. Институт клинических и лабораторных стандартов рекомендует стандартное тестирование на индуцибельную резистентность к макролидам путем длительной инкубации культур в присутствии кларитромицина, так как индуцибельная резистентность позволяет прогнозировать неблагоприятный исход лечения¹²⁰. В отношении М. simiae роль исследования лекарственной чувствительности неизвестна, хотя в целом неблагоприятные результаты лечения были связаны с синергидным взаимодействием рифампицина и этамбутола, в опыте in vitro, который все еще ожидает клинической валидации¹³⁰. Существуют некоторые материальные методы оценки лекарственной чувствительности, однако они еще недоступны в плановом порядке. К примеру, секвенирование генов 16S р-РНК и 23S р-РНК может обнаружить мутации, связанные с высокой резистентностью к аминогликозидам и макролидам, соответственно^{119, 127}.

Диагноз микобактериоз при МВ

Следует ли использовать критерии ATS/IDSA для постановки диагноза микобактериоз у пациентов с MB?

Рекомендация 20: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют использовать для диагностики микобактериоза у пациентов с MB критерии, сформулированные Американским торакальным обществом (ATS) и Американским обществом инфекционных заболеваний (IDSA) (Официальное заявление ATS/IDSA от 2007 года).

Рекомендация 21: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют при определении клинической значимости выделения НТМБ считать другие присущие MB патогенные микроорганизмы и сопутствующие заболевания факторами, которые потенциально способны вызывать у пациента те или иные симптомы и влиять на рентгенологическую картину заболевания.

Рекомендация 22: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют назначение терапии против НТМБ пациентам с MB, у которых присутствует выраженный микобактериоз в соответствии с критериями ATS/IDSA.

Рекомендация 23: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что во время проведения исследований на инфицированность НТМБ пациенты, принимающие азитромицин в рамках лекарственной схемы для лечения MB и инфицированные НТМБ, должны приостановить прием препарата, так как монотерапия азитромицином может привести к резистентности к нему. При условии соблюдения критериев для инфицирования НТМБ может быть введена схема комбинированного лекарственного лечения с макролидом.

В отличие от М. tuberculosis, единичная высев НТМБ необязательно указывает на наличие микобактериоза у пациента. С целью решить проблему постановки диагноза, ATS/IDSA предложили ряд клинических, рентгенологических и микробиологических критериев, необходимых для диагностики микобактериоза у пациента (см.22; вставка 1). Хотя данные критерии не валидированы для пациентов с MB, они широко используются специалистами по микобактериозам по всему миру и дают рабочее определение данной группы заболеваний, которое обеспечивает клиническое принятие решений и облегчает проведение исследования. Таким образом, Комитет по формулировкам пришел к выводу, что в отсутствие альтернатив для МВ-валидированного определения следует использовать критерии ITS/IDSA для выявления микобактериоза у пациентов с MB.

Вставка 1.

Клинические и микробиологические критерии ATS/IDSA для диагностики микобактериоза легких (на основании ссылки²²)

Клинические критерии (необходимо выполнение обоих критериев)

1. Легочные симптомы с нодулярными или полостными затемнениями на рентгенограмме грудной клетки, либо скан КТВР с множественными очаговыми бронхоэктазами и многочисленными мелкими узлами.

2. Соответствующее исключение прочих диагнозов.

Микробиологические критерии (необходимо выполнение одного из следующих критериев)

1. Положительные результаты выделения культур НТМБ из, как минимум, двух образцов откашлянной мокроты. Если результаты образцов являются несимптоматическими, целесообразно повторить мазок на кислотоустойчивые бактерии (КУБ) и посев.

2. Положительные результаты выделения культур НТМБ по меньшей мере одного бронхиального смыва или лаважа.

3. Межбронхиальная или иная легочная биопсия с признаками микобактериальной гистопатологии (гранулематозное воспаление или КУБ) и выделение культуры НТМБ или биопсия с признаками микобактериальной гистопатологии (гранулематозное воспаление или КУБ), а также один или несколько образцов мокроты или бронхиальных смывов с выделением НТМБ.

А. Необходимо проконсультироваться со специалистом, если выявлены либо редко встречающиеся виды НТМБ, либо виды, свидетельствующие о контаминации из окружающей среды.

B. Пациенты с подозрением на микобактериоз, не соответствующие диагностическим критериям, должны наблюдаться у врача до окончательной постановки или исключения диагноза.

C. Постановка диагноза микобактериоз сама по себе не делает необходимым начало лечения, так как данное решение основано на потенциальных рисках и выгодах лечения для отдельных пациентов.

Микробиологические критерии определения микобактериоза

У пациентов должно быть выявлено две и более положительных культуры одного вида НТМБ из мокроты или одна положительная культура из бронхоальвеолярного лаважа или смыва. Пороговое число положительных культур из мокроты полученное на основе исследования пациентов без MB с MAC, согласно которому 98 % пациентов с, по меньшей мере, двумя положительными культурами из мокроты развились прогрессивные радиографические изменения, по сравнению с 2 % пациентов с одной положительной культурой¹³¹.Также важен вид НТМБ выделенных в посеве. Так, культура М. abscessus более вероятно указывает на микобактериоз, чем выделение обычно непатогенных видов, например, М. gordonaeu M. terraecomplex.

Радиологические критерии диагностики микобактериоза

В контексте МВ-ассоциированного легочного заболевания рентгенограмма грудной клетки едва ли будет иметь практическое значение для выявления микобактериоза. Изменения скана КТ высокого разрешения (КТВР), свидетельствующие в пользу диагноза микобактериоза, включают: воспалительные узелки, новые затемнения по типу «дерева в почках» (особенно в областях первичного бронхоэктаза легкого), образование полостей¹³². Тем не менее, данные изменения не специфичны, особенно у пациентов с тяжелым MB-ассоциированным легочным заболеванием, и могут указывать на инфицированность более распространенными патогенами при MB, недостаточно эффективный дренаж дыхательных путей или развитие аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА).

Клинические критерии микобактериоза

Подозрение на микобактериоз правомерно у пациентов с ухудшением респираторных симптомов (одышка, усиление кашля и выделение мокроты) и/или ухудшением результатов функциональных тестов легких при отсутствии ответа на антибиотикотерапию, направленную на стандартные MB-ассоциированные бактерии и оптимизацию дренирования дыхательных путей. Ночной пот, лихорадка, боль в груди и потеря веса (что нетипично) также могут указывать на микобактериоз.

Лечение инфекций, вызванных НТМБ показано пациентам с MB, которые соответствуют критериям ATS/IDSA для микобактериоза. Однако решение о начале лечения является клиническим и основано на сочетании факторов пациента, выявленных видах НТМБ, рисках лечения, побочных эффектах, проблемах соблюдения режима лечения, а также ожидаемых результатах лечения.