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Introducción

Las ateroesclerosis y sus complicaciones continúan siendo la principal causa de muerte en el mundo y generan una gran carga económica. La principal complicación de la ateroesclerosis es la enfermedad isquémica coronaria que termina siendo la principal causa de mortalidad en Colombia y en el mundo (1). Numerosos factores de riesgo para ateroesclerosis han sido identificados como dislipidemia, diabetes mellitus (DM), hipertensión arterial (HTA), tabaquismo, obesidad, entre otros, que al ser controlados permiten disminuir la carga de enfermedad (1). Según el estudio INTERHEART (por sus siglas en inglés), que estudió los principales factores de riesgo de infarto en diferentes poblaciones mundiales, las anormalidades lipídicas y el fumar fueron los dos principales factores de riesgo para infarto de miocardio (IM) (2).

La evidencia que el colesterol elevado se asocia con enfermedad ateroesclerótica viene de múltiples estudios tanto en animales como en humanos, estudios genéticos, epidemiológicos y ensayos clínicos (3-4). Algunos de estos estudios epidemiológicos muestran que el nivel óptimo de colesterol total (CT) es de 150 mg/dl y colesterol de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) de 100 mg/d (5-6). Las poblaciones con niveles de colesterol en estos rangos tienen tasas de enfermedad ateroesclerótica bajas. Múltiples ensayos clínicos han demostrado que la disminución del nivel de colesterol por medio de medicamentos reduce las tasas de eventos cardiovasculares (7-8). Los datos de un metanálisis realizado con 26 ensayos clínicos de estatinas por parte del Cholesterol Treatment Trialists Collaboration (CTT) demuestran que por cada 1 mmol (39 mg/dl) de disminución de colesterol LDL hay una disminución relativa del riesgo de un evento cardiovascular mayor del 22 %, sin importar el valor basal de colesterol LDL, lo que significa que si se logra una disminución del colesterol LDL de 80 mg/dl la disminución del riesgo relativo puede llegar a un 40 % aproximadamente (7).

Un metanálisis y una revisión sistemática más recientemente publicados que evaluaron 300 000 participantes de 52 ensayos clínicos de medicamentos que incluyeron no solo estatinas sino también ezetimiba e inhibidores de proproteína convertasa de subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK-9) encontró una disminución relativa del riesgo de eventos vasculares mayores de un 19 % por cada 1 mmol de disminución de colesterol LDL, beneficio que se mantuvo aun en aquellos con un LDL basal menor de 80 mg/dl, el cual fue aun mayor en pacientes jóvenes y con menor riesgo cardiovascular. Estos datos confirman el beneficio de disminución de LDL con estatinas, ezetimiba o iPCSK9, y también demuestran que la disminución relativa del riesgo es proporcional a la reducción del colesterol LDL, aun con hipolipemiantes no estatinas, sin importar el nivel basal de este, lo que soporta el concepto de que mientras más bajo mejor (9).

Ahora bien, para comprender con mayor precisión este asunto, primero se mencionarán brevemente algunos conceptos básicos. Los lípidos circulantes se transportan en lipoproteínas que movilizan los lípidos a varios tejidos para ser usados como medio de energía, producción de hormonas esteroides y formación de ácidos biliares. Las lipoproteínas consisten en colesterol esterificado y no esterificado, triglicéridos (TAG, por sus siglas en inglés), fosfolípidos y proteínas. Estas pueden ser de diferentes tipos según su composición: quilomicrones (QM), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, por sus siglas en inglés), lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) y lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés). Para la génesis de la enfermedad ateroesclerótica, las más importantes son las que tienen en su corteza una apolipoproteína específica llamada ApoB-100, de modo que son las LDL las más representativas, aunque no las únicas, pues VLDL, IDL y lipoproteína (a) también contienen ApoB. Al aumentarse las LDL (principal aportante de ApoB), se depositan en la íntima arterial, son retenidas por los glucosaminoglucanos y oxidadas, favorecen inflamación y atraen monocitos que se convierten en macrófagos, que luego de fagocitar las LDL oxidadas se transforman en células espumosas; al lisarse liberan enzimas que afectan el endotelio. Las partículas de LDL más pequeñas como las presentes en personas con DM y síndrome metabólico atraviesan con mayor facilidad el endotelio, y son retenidas por mayor tiempo al unirse más ávidamente con los glucosaminoglucanos, razón por la que se ha considerado que esta población tiene una mayor potencial aterogénico (10-11).

Por ello, se considera que un tratamiento oportuno y eficaz de las dislipidemias es esencial para la prevención y el control de las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas y a su vez disminuir la alta carga económica que generan. Con este capítulo, se buscará fortalecer el conocimiento del lector sobre el proceso de diagnóstico, seguimiento y tratamiento de pacientes con dislipidemia.

Abordaje inicial

El enfoque del tratamiento del paciente con dislipidemia comprende los siguientes apartados:

• Diagnóstico adecuado

• Descartar causas secundarias de dislipidemia y considerar causas genéticas

• Estratificación de riesgo cardiovascular

• Tratamiento según metas

• Monitorización de respuesta al tratamiento y efectos secundarios

Diagnóstico

El diagnóstico de las dislipidemias se basa en general en la medición de un perfil lipídico en una muestra con al menos 8-12 h de ayuno, que es necesario para evitar el efecto de la comida sobre los triglicéridos. Sin embargo, si no es posible, el perfil lipídico sin ayuno tiene similar capacidad de predicción de riesgo que el realizado con ayuno y puede ser utilizado para la valoración inicial (12).

El examen estándar se compone de CT, HDL, TAG y el cálculo del colesterol LDL a partir de la fórmula de Friedewald cuando el valor de TAG es menor a 400 mg/dl o medición directa del colesterol LDL cuando los TAG son >400 mg/dl. En este escenario, es frecuente no tener esta medición directa del LDL, por lo que una consideración práctica cuando no la tenemos, es calcular el colesterol no HDL (CT-HDL) y según este tomar decisiones de manejo (12).

El colesterol no HDL es usado como estimación de las lipoproteínas aterogénicas como las VLDL, remanentes de VLDL, IDL, LDL y lipoproteína (a), la última conocida como Lp(a); esta medición se considera un mejor indicador de riesgo que el LDL y tiene gran correlación con los niveles de ApoB. Sin embargo, dado que los estudios se han basado en el LDL como meta de tratamiento, este sigue siendo el primer objetivo de tratamiento, de modo que es el colesterol no HDL el segundo objetivo (12).

La ApoB es la apolipoproteína presente en las lipoproteínas aterogénicas, su medición no es rutinaria en nuestro medio, pero puede ser importante en pacientes con hipertrigliceridemia >200 mg/dl o diabéticos en quienes la medición del LDL tiene gran imprecisión y también puede asociarse con mayor presencia de LDL densas y pequeñas con menos colesterol pero mayor número de partículas ApoB, en especial en aquellos pacientes con TAG elevados y HDL bajas, enfermedad que también se ha llamado dislipidemia aterogénica (13). Las más recientes guías de dislipidemias europeas sugieren en caso de estar disponible la ApoB como alternativa al LDL para evaluación de riesgo y guía de manejo, y debe ser preferida sobre el colesterol no HDL en pacientes con TAG elevados, diabéticos, síndrome metabólico, obesidad y niveles bajos de colesterol LDL, dado que en estos grupos se ha encontrado una discordancia entre los niveles de LDL y ApoB de hasta un 20 %, de modo que son los primeros más bajos con la potencial subestimación del riesgo (14).

La medición de Lp(a) se sugiere en pacientes con enfermedad ateroesclerótica prematura o antecedente de un familiar en primer grado con esta; sin otra causa identificada, un nivel >50 mg/dl se considera elevado (15). Las más recientes recomendaciones europeas indican su medición al menos una vez en la vida de cada persona, para identificar aquellos que tienen un nivel heredado de Lp(a) extremadamente elevado >180 mg/dl con un riesgo de por vida muy elevado de enfermedad ateroesclerótica, equivalente a la de los pacientes con hipercolesterolemia familiar hereditaria; niveles no tan elevados pero >50 mg/dl también se asocian con mayores eventos y sirven como modificadores de riesgo cardiovascular en la población general (14).

Causas secundarias

Se debe interrogar al paciente sobre medicamentos, hábitos de vida, alimentación, consumo de licor y comorbilidades que puedan generar alteraciones lipídicas, asimismo se sugiere hacer rutinariamente medición de la función renal, tamización de diabetes TSH y transaminasas para evaluar causas secundarias y definir potenciales riesgos del tratamiento; otros exámenes de causas secundarias dependerán de la sospecha clínica (14) (tabla 2.1).

Tener todas estas consideraciones es de gran importancia, pues son causas potencialmente reversibles de dislipidemias en las que puede evitarse el uso innecesario de hipolipemiantes, con los potenciales riesgos y costos que esto genera.

Tabla 2.1. Causas secundarias de dislipidemias

Fracción lipídica alterada	Enfermedad
Colesterol total y LDL	Hipotiroidismo Síndrome nefrótico Mieloma múltiple Esteroides anabólicos, progestágenos Colestasis Inhibidores de proteasa
Triglicéridos	Falla renal crónica DM tipo 2 Obesidad Consumo excesivo de alcohol Hipotiroidismo Tiazídicos, betabloqueadores Corticoesteroides Estrógenos Inhibidores de proteasa

Causas genéticas

Estas se sospechan principalmente en pacientes con niveles muy elevados de LDL >190 mg/dl, TAG >500 mg/dl, historia personal o familiar de enfermedad ateroesclerótica a temprana edad, presencia de xantomas tendinosos, arco senil en <45 años. Esta consideración es importante, pues muchas de estas alteraciones genéticas tienen herencia autosómica dominante, lo que implica que puede estar presente hasta en un 50 % de los familiares y permitir un diagnóstico y tratamiento agresivo temprano en el paciente y otros miembros de la familia (16).

Estratificación de riesgo

El riesgo cardiovascular es posible calcularlo a través de diferentes escalas. La alternativa aceptada por las guías colombianas de dislipidemia es la escala de riesgo de Framingham modificada para estimar el riesgo relativo de enfermedad cardiovascular a 10 años. El estudio original de dicha escala fue realizado en los Estados Unidos donde siguieron a 5209 varones de 30 a 62 años en dos ocasiones: 1948 y 1971, y lograron determinar los principales factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares (17); aún esta población continúa en seguimiento con un número mayor. A partir de la escala de riesgo cardiovascular a 10 años, se pueden dividir los pacientes en varios subgrupos:

• Pacientes de bajo riesgo: <5 % de riesgo a 10 años

• Riesgo limítrofe: entre el 5 y el 7,5 % a 10 años

• Riesgo intermedio: entre el 7,5 y el 20 %

• Riesgo alto: >20 %

Lo anterior es solo un punto de partida, pues habrá que considerarse una serie de enfermedades que pueden aumentar este riesgo y, por tanto, modificar nuestra conducta (18) (tabla 2.2).

Tabla 2.2. Factores que aumentan el riesgo

Historia familiar de enfermedad cardiovascular (ECV) ateroesclerótica prematura (hombres <55 años, mujeres <65 años)

Hipercolesterolemia primaria LDL 160-189 mg/dl, no HDL 190-219 mg/dl

Síndrome metabólico

Enfermedad renal crónica (ERC) dep 15-59 m/min, microalbuminuria >30 mg/g

Enfermedad inflamatoria crónica, por ejemplo, psoriasis, artritis reumatoide, VIH

Historia menopausia <40 años, preeclampsia

Hipertrigliceridemia persistente >175 mg/dl

PCR ultrasensible >2 mg/l

Lp(a) >50 mg/dl, medir en historia familiar de ECV ateroesclerótica temprana

ApoB >130 mg/dl en pacientes con triglicéridos persistentemente >200 mg/dl

Índice tobillo brazo <0,9

Muñoz et al. en 2014 realizaron una validación de las escalas Framingham y PROCAM (por sus siglas en inglés) en población colombiana. Encontraron que la escala de Framingham sobreestima el riesgo cardiovascular en especial en las poblaciones de bajo y mediano riesgo, mientras que la escala de PROCAM tiene una calibración más ajustada a la población colombiana, con énfasis en que el origen de este puntaje se hizo basado en el seguimiento de hombres alemanes (población que difiere de forma importante de la de nuestro país). El PROCAM utilizado para población femenina debería ser multiplicado por 0,25 en mujeres no diabéticas (19).

Las guías actuales de manejo de dislipidemia en adultos recomienda el uso del modelo de Framingham original con la modificación de multiplicar el resultado por 0,75 para nuestra población (1), a pesar de que el modelo PROCAM tiene mejor desempeño en el momento de discriminar a los pacientes de alto y bajo riesgo en la población colombiana. La principal razón por la que los autores de la guía tomaron esta conducta fue porque la escala de Framingham es mucho más conocida y aplicada, de esta forma se busca homogeneizar el método de estadificación del riesgo.

Existen otras escalas para evaluar riesgo cardiovascular como score y ecuación de cohortes acumuladas, utilizadas en las guías europeas y estadounidenses. Estas están estandarizadas para tales poblaciones y algunas sugieren ajustes para cada país como la escala de Globorisk que proporciona herramientas de evaluación de riesgos recalibradas según la población evaluada (que incluye Colombia) y hacen posible la estimación del riesgo de enfermedad cardiovascular con mediciones de laboratorio o sin ellas (14,18,20). La dificultad con las escalas nombradas es que no han sido validadas en nuestra población. Dichas escalas se pueden encontrar fácilmente en las páginas oficiales de estas sociedades científicas, en versiones para PC y web, pero también contamos con aplicaciones para sistemas operativos iOS y Android en que se pueden emplear fácilmente.

En aquellos pacientes que están en riesgo limítrofe o intermedio, puede ser necesaria la realización de test adicionales para ayudar a reclasificar al paciente hacia un mayor o menor riesgo, lo que impactará la toma de decisiones, en especial sobre manejo farmacológico. Hasta el momento la mejor prueba para realizar esta reclasificación es el puntaje de calcio que es un marcador de ateroesclerosis subclínica e implica considerar tratamiento con estatinas, en especial cuando es >100 unidades Agatston (UA) o mayor del percentil 75 para la edad (18).

Poblaciones especiales

Hay otros grupos para los cuales no es necesario la aplicación de escalas de riesgo ni realización de pruebas adicionales, pues se consideran desde un principio como de alto o muy alto riesgo cardiovascular y, por tanto, se benefician del tratamiento hipolipemiante los pacientes diabéticos entre 40 y 75 años, los pacientes con niveles de colesterol LDL >190 en los cuales se debe sospechar dislipidemia familiar y en pacientes con enfermedad ateroesclerótica establecida (enfermedad cerebrovascular, coronaria, vascular periférica sintomática) (21).

Los pacientes menores de 40 años no están bien representados en las cohortes en las que se validaron las escalas de riesgo. Además, al aplicarles estas escalas la mayoría debido a su edad y pocos factores de riesgo serán considerados como de bajo riesgo cardiovascular, lo que les dará una falsa sensación de tranquilidad; para este grupo, los estadounidenses sugieren evaluar el riesgo cardiovascular de por vida media mediante calculadoras como la ASCVD Risk Calculator Plus (18). Se espera que si una persona menor de 50 años tiene sus factores de riesgo en niveles óptimos el riesgo cardiaco de por vida será <5 %, mientras que un paciente con un solo factor de riesgo en nivel subóptimo podría tener un riesgo de por vida >39 %, lo que implicaría tomar medidas de estilo de vida más estrictas y en algunos casos considerar uso de estatinas. Hasta el momento no hay ensayos clínicos de hipolipemiantes en prevención primaria en adultos jóvenes. Actualmente se está llevando a cabo el estudio ECAD (por sus siglas en inglés) con el que se pretende dar tratamiento con estatina a adultos entre 35 y 50 años sin enfermedad cardiovascular, con colesterol LDL >70 mg/dl, para disminuir eventos cardiovasculares ateroescleróticos mayores (22). La justificación del anterior estudio es lo que algunos han llamado prevención primordial, en la que se trata de evitar tener niveles subóptimos de colesterol LDL desde temprana edad. Lo anterior hace que la carga de placa ateroesclerótica sea menor; al tener menos tiempo de exposición al factor de riesgo, se sugiere el índice miligramos/año de colesterol LDL como medida de grado de exposición en el tiempo, en analogía con el índice paquetes/año, utilizado como medida de exposición en el tiempo al cigarrillo. Se estima que un índice miligramos/año de >5000, lo que equivale a un paciente de 40 años con un colesterol LDL promedio de 125 mg/dl, se asocia con alto riesgo de eventos cardiovasculares (23).

Tratamiento

La primera recomendación es la de resaltar el manejo no farmacológico que comprende los hábitos de vida saludables como ejercicio regular de moderada intensidad al menos 150 min semanales o 75 min si es vigoroso, abandono de cigarrillo, mantener un peso normal, consumo moderado de licor que equivale a un máximo diario de 20 g de alcohol en los hombres y 10 g en mujeres, dieta saludable como la dieta mediterránea que se basa en un mayor consumo de frutas, verduras, leguminosas, cereales y frutos secos, consumo de proteína animal preferiblemente carnes blancas como pollo o pescado y limitar el consumo de carnes rojas a dos veces por semana. Disminuir el consumo de ácidos grasos saturados como los que provienen de la grasa visible en las carnes, el aceite de palma, la mantequilla, las margarinas, la tocineta y la crema de leche, y mayor aporte de ácidos grasos monoinsaturados como los presentes en el aceite de oliva, canola, frutos secos como las nueces, avellanas, pistachos y almendras (24). En un ensayo clínico, se demostró que aquellos pacientes que recibieron una dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva extravirgen comparada con una dieta baja en grasas tuvieron un 31 % de menores eventos cardiovasculares a un seguimiento de 4,8 años (25).

La segunda recomendación es el manejo de las comorbilidades como HTA, DM y obesidad, según las diferentes guías de manejo. La tercera recomendación es antes de definir un tratamiento farmacológico reconsiderar las causas secundarias de dislipidemia, como fue descrito. La cuarta recomendación es el manejo farmacológico de la dislipidemia; la meta del tratamiento se ajustará al riesgo cardiovascular de cada paciente y se hace en primera instancia con estatinas; si es necesario otro medicamento, se considerará el uso de ezetimiba como segunda línea y como tercera línea queda el uso de iPCSK9 como el alirocumab o evolocumab (13,21). El uso de fibratos y otros hipolipemiantes se hará en ciertas situaciones especiales. A continuación, se discutirá de manera más detallada las anteriores consideraciones.